最近兩個鎖定泛素-蛋白脢體系統(ubiquitin-proteasome system)範圍內的交易，證明儘管經過多年努力所得到的臨床成功只是一點點，但藥物研發者仍熱衷於這種基本生物學領域。研發聯盟，Nurix和Celgene 公司，於今年2015年9月16日公佈，以及Almac Discovery 公司和Roche’s Genentech arm 公司於2015年6月15日宣布，將致力尋求治療超越多發性骨髓瘤的蛋白脢體抑製劑。其中，四種這類藥物已被核准，第五種則正進行藥物許可審查。

令人驚喜的是，這類藥物針對多發性骨髓瘤的效果顯著，但除了套細胞(mantle cell)淋巴瘤，其他尚未被批准。製藥界一直在努力找出超越蛋白脢體內傳統目標的泛素蛋白脢體成分。亦即關於選擇性和更低的毒性。

蛋白脢體令藥物研發者感興趣的主因是它的主要功能可以裂解不必要的，錯誤折疊或損壞的蛋白質為更小的肽，這對於許多細胞過程很關鍵，它的失調牽涉許多疾病，包括癌症、神經系統疾病和發炎反應。

在毛結構方面，真核26S 蛋白脢包括一個由一個或兩個側翼監管19S 帽的20S 催化核心。 20S 的核心複合物類似於一個圓筒槍管，有4層疊環，每一個含有7單元，圍繞一個中心腔。催化點負責裂解過程。降解(degradation)過程需要在蛋白質上依序加入至少五個泛素以利裂解與19S 帽辨識。

由於泛素蛋白脢體系統的複雜性，從理論上講，會有多個可能切入點。但到目前為止，藥物研發人員僅達少數成功。Velcade and Kyprolis 公司(carfilzomib)，與其他研發口服用藥公司皆鎖定目標在20S 催化核心的糜蛋白脢樣(β5)活動。

雖然ixazomib已進入第3期臨床試驗階段，由於嚴重的副作用，如周邊神經病變，導致Velcade and Kyprolis 公司狹窄的治療窗。其口服藥接班人，日本武田藥品公司，因其較優越的生物可用性使得治療指數改善。武田正積極考慮更廣的發展計劃，包括實體腫瘤的適應症。

Revlimid(lemalidomide)的作用機制和相關的沙利度胺類似物(也稱為免疫調節藥物或imids)獲得上市許可後才曝光了幾年。他們主要是與稱為cereblon 的E3泛素連接脢結合。Celgene 公司科學家的報告數據顯示，他們坡道泛素化和降解兩種免疫抑制轉錄因子，ikaros 和aiolos， 從而增強T 細胞回應。這是一個重要發現，E3泛素連接脢提供藥物研發者更大的選擇性。四個主要的E3泛素連接脢存在：同源到E6-AP C端(HECT)結構域蛋白，U-box 蛋白，monomeric really interesting new gene (RING) finger E3和多亞基E3複合物含RING 指蛋白。 其他藥物設計人員面臨的障礙是，大部分的E3泛素連接脢的功能是作為銜接蛋白，而不是脢。高峰會議上，新澤西州的Celgene 公司，計劃利用Nurixe 公司在鎖定E3泛素分子連接脢或E2泛素結合脢的能力進行合作。該協議約值1億5千萬美元。

癌症的適應症仍為主流但非藥物研發的唯一焦點。Malvern 執行長提及，每個人都在尋找抑製劑，但我們正在開啟數個在炎症和神經變性非常重要的連接脢。
5類對泛素化脢，包括超過70個以上的脢已經確定。這些包括4個半胱氨酸(cysteine)蛋白脢家族，泛素C 末端水解脢，泛素特異性蛋白脢(USPs)，Machado-Joseph 疾病蛋白質結構域的蛋白脢，卵巢腫瘤蛋白脢，和一個家族在JAMM 域的金屬蛋白脢(metalloproteases)。

學術研究人員報告說，由Progenra 公司研發的USP7阻斷劑，在一系列體內和體外試驗中，克服了對Valcade 的阻力。根據在臨床前的研究結果發現USP14可抑制傾向聚集的蛋白質降解加速，而被鎖定在神經變性疾病的治療，如tau蛋白在阿茲海默症和突觸核蛋白(α-synuclein)在帕金森氏症。武田藥廠則是探索合併療法可行性，例如結合E1泛素激活脢這些目標與其他療法，但其機轉仍待釐清。解析泛素蛋白脢體系統複雜的生物學及其在人類疾病扮演的角色仍是一個挑戰。雖然進展緩慢，但其豐富的目標群意味著更多的可用藥物將被核准上市。