AstraZeneca阿斯利康製藥公司和Clovis Oncology克洛維斯腫瘤製藥公司已向衛生主管機關提出下一代表皮生長因子受體激脢抑制劑(Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) inhibitors)的新藥審查申請。在腫瘤不可避免地產生耐藥性前，標靶抗癌藥物就像是許多癌症患者的救生員。看門者突變是針對小分子激脢抑制劑最主要的腫瘤逃逸機轉，可調節進入激脢ATP 結合口袋。

超過50%的非小細胞肺癌(NSCLC)患者，經過T790M 看門者基因突變篩選，在一年內產生對第一代表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑的抗藥性。AstraZeneca 公司和Clovis Oncology 公司近期針對T790M EGFR 突變的非小細胞肺癌各自為他們的藥物AZD9291和rociletinib，提出新藥審查申請。他們希望更早使用這些下一代抑制劑在前線肺癌，可以延緩抗藥性的產生和延長患者壽命。

AZD9291和rociletinib 的靈感源自Nathanael Gray’s在美國馬薩諸塞州的波士頓哈佛醫學院實驗室。Gray 曾提及應致力於激脢的突變形式研究。這個方向引導他們的發現WZ4002，共價結合不可逆的酪氨酸激脢抑制劑(TKI)。針對先前治療失敗的T790M 陽性非小細胞肺癌患者，AZD9291和rociletinib 到目前為止表現良好。

在樞紐性單臂TIGER-X 臨床試驗中，針對456名T790M 陽性非小細胞肺癌患者，rociletinib 提供了十個月的無進展生存期(PFS)在無中樞神經系統轉移患者，提供了8個月的無進展生存期在已轉移的患者。最常見的不良反應為腹瀉、皮疹和高血糖。在AstraZeneca 製藥公司的第二階段單臂AURA2臨床試驗中，210位先前曾治療的T790M陽性非小細胞肺癌患者，AZD9291提供8.6個月的無進展生存期。最常見的不良反應是腹瀉和皮疹。這兩種藥物的真正機會在於藉由阻斷看門者突變逃生路徑的不斷發展，成為第一線使用以延長無進展生存期，且時間長於目前可用的酪氨酸激脢抑制劑。

不同的癌症對於不同藥物、不同激脢或不同腫瘤都可能產生抗藥性。藥物研發者因此希望使用兩種藥物在不同結合位置擊中同一目標激脢以治療患者。例如Novartis諾華公司，正在招募患者進入第一期臨床試驗，使用已核准的ATP 競爭BCR-ABL 抑制劑nilotinib，加上實驗階段的變構BCR-ABL 抑制劑ABL001。今年初，Plexxikon 公司報告說，他們的激脢抑制劑PLX3397具有活性抵抗看門者突變的變種激脢。

因為這些激脢還可以展現對酪氨酸激脢抑制劑在活化環突變的阻力，Plexxikon 公司表示，藉由組合兩個激脢抑制劑對準同一目標，可能會看到更長的耐受性反應。所以，在一個胃腸間質瘤的第一期臨床試驗中，該公司將PLX3397(攻擊KIT激脢)與PLX9486(攻擊KIT活化循環)配對。Plexxikon 公司首席執行長Gideon Bollag 認為未來方向是結合兩種化合物以更廣泛的包覆突變。

有幾家公司已經開始測試可以有效抵抗看門者突變ALK 的新一代ALK 抑制劑。這些藥物包括羅氏公司和中外製株式會社的第三期臨床試驗階段的alectinib 和Ariad 製藥公司第二期臨床試驗階段的brigatinib。

業界已經改變腫瘤研究與發展方向從針對酪氨酸激脢抑制劑，到免疫腫瘤。Bollag 指出，基因測序能力已將標靶激脢抑制劑帶到一個新的水準。更便宜、更快速的技術可以更容易地跟蹤和分類所呈現耐藥機轉。