一、前言
在過去的近一個世紀中，小分子藥物以其多種優勢成為治療藥物中不可或缺的一部分。然而，小分子藥物在體內的遞送一直以來都面臨著一系列挑戰，這些挑戰包括：

(一) 脫靶(Off target delivery)效應：由於缺乏特異性的藥物遞送系統（DDS, drug delivery system），小分子藥物可能會在體內分散到全身，導致藥物在預期部位效果不足，或在非預期部位引發不必要的反應。

(二) 較差的生物利用度(Poor bioavailability)：部分小分子藥物由於其自身特性，可能在體內無法被很好地吸收，進而限制了其治療效果。

(三) 較差的溶解度(Low solubility)：配方設計不完善或缺乏適當的溶劑可能導致藥物的溶解度不佳，進而影響藥物的效力。

(四) 藥物產生的系統性毒性(Systemic toxicity)：由於藥物釋放不受控制、藥物代謝物生成或脫靶效應，可能導致藥物引起預期外的毒性反應。

(五) 快速的藥物代謝(Rapid metabolism and elimination)：過快的藥物代謝導致藥物在體內的作用時間過短，從而影響其治療效果。

(六) 較差的滲透性(Poor permeability)：滲透性低的小分子藥物難以突破生物屏障，無法達到治療目標，進而難以產生預期的治療效果。

二、技術趨勢
許多疾病的治療很可能只要透過創新的、更精準的藥物遞送方法就能夠達到更好的治療效果，並不需要開發新藥。目前有許多公司正致力於透過改良藥物遞送方法來提升藥物的效果。下列介紹數種常見方式：

(一) 透過修飾藥物的相關技術來達成更好的藥物遞送結果
(1) 改變分子的官能基團(Functional group)
官能基大大的影響藥物的水/脂溶性、與目標作用靶點的交互作用、體內代謝速率等重要特性，透過修改藥物分子的官能基能改變藥物效果。常見的官能基修改包括影響整體功能的甲基修飾、化學性質修飾如羥基及腈基修飾、增加水/脂溶性的親水性或親脂性基團修飾、以及能改變藥物分子形狀的相關修飾。

(2) 前體藥物(Prodrug)
前體藥物本身生物活性低，經身體代謝後會轉變為有活性的藥物，這樣的過程能夠增加藥物的生物利用度及降低藥物毒性。由於在神經系統和腫瘤相關疾病的治療存在著許多藥物動力學挑戰，因而有較多與前體藥物相關的探索。

(3) 聚乙二醇化(Pegylation)
聚乙二醇化是一種將聚乙二醇連接到小分子上的方法，能夠提升藥物的生物相容性，並能減緩藥物在體內被代謝掉的速度，以延長藥物的效果。但聚乙二醇難降解的特性使其容易引發患者的免疫反應。新一代的聚乙二醇化技術可能將著重在維持藥物的生物活性，聚乙二醇連接位點的客製化將能夠提高藥物的標靶能力。聚乙二醇化產品不斷增加，但其潛在免疫原性問題使相關的研究人員不斷地探索替代品。

(4) 小分子藥物複合體(Small Molecule Drug Conjugates, SMDC)
SMDC與抗體藥物複合體(Antibody-drug conjugates, ADC)或蛋白降解靶向嵌合體(Proteolysis-targeting chimeras, PROTACs)有許多相似處，且有著低成本、低免疫原性與能夠提升藥物效果等優勢，是作為小分子藥物DDS的優秀方法。

目前研究人員著重於開發SMDC的連接體(Linker)設計來調控藥物的選擇性與大小等特性、藥物(Payload)的選擇以減低藥物帶來的細胞毒性、以及藥物親水性與pH敏感性等會影響藥物效果的重要因素。

(5) 多價遞送系統(Multivalent delivery system)
多價遞送系統能夠實現藥物與目標位點上存在多個受體同時結合，這增強了分子-受體的親和力，並透過多個位點的協同效應增強藥物的標靶能力，並使藥物穩定度更高。多價脂質體或是多價樹狀聚合物等結構可作為這樣的藥物結合支架。

(6) 胜肽偶聯物(Peptide-conjugated small molecules)
小分子與胜肽的共價結合形成胜肽偶聯藥物。相較於原來的小分子藥物型態，這樣的結合物藥理作用較弱，且更能輕易地穿透細胞膜並有效地與目標受體結合，能夠解決部分小分子藥物毒性強且特異性低的缺陷。胜肽偶聯物藥物主要用於腫瘤學治療方法的探討，旨在改善標靶藥物輸送、提高療效並減少副作用。

(三) 除了藥物的修飾來增加藥物的遞送效果外，藥物也能與許多種載體結合來達到更好的體內遞送效果：

(1) 以脂質體為基礎的藥物載體
又可分類為脂質體(Liposome)、脂質奈米顆粒(Lipid Nanoparticles, LNP)、非離子界面活性劑囊泡(Niosome)等。脂質體藥物載體具有目標特異性且能夠持續釋放藥物，延長藥物效果；但其製造、儲存、運送方面有較多的限制。脂質奈米顆粒藥物載體在溶解度、生物滲透性與生物利用度有較佳的表現；不過其在製造上也有較多挑戰，且容易產生全身性的毒性。

非離子界面活性劑囊泡是一種新興的載體，能在體內停留更長的時間，並有較低有製造成本、優秀的生物相容性與穩定等優點；但有著毒性高、包裹藥物有洩漏的風險與載體分子容易聚集等缺點。

(2) 以聚合物為基礎的藥物載體
又可分類為聚合物奈米微胞(Polymeric micelle)、聚合物奈米顆粒(Polymeric Nanoparticles, PNP)、聚合物微球(Polymeric microsphere)、水凝膠(Hydrogel)等。聚合物奈米微胞在水中有優秀的溶解度，因而提升了藥物的生物相容性與藥 物效用；不過有較低的穩定度與較低的藥物裝載能力。PNPs有較好的穩定度，且能夠讓藥物在受控制的條件下在體內釋放，並有良好的標靶能力；不過粒子容易聚集與產生的細胞毒性是該技術常見的挑戰。聚合物微球有良好的穩定度、生物相容性、標靶能力與受控的藥物釋放能力；但大量製造的難度較高。水凝膠有良好的生物相容性、較低的毒性且有優秀的藥物裝載能力；不過目前相關的臨床試驗進展較慢。

(3) DNA奈米技術
DNA奈米機器人(DNA nanobots)由DNA組成，能夠攜帶藥物並識別特定標靶，它們有能力自我組裝，且可編程和多樣性時期可以以安全且有效的方式遞送藥物。DNA奈米機器人的組成方法有兩種 : 自我組裝及DNA摺紙(DNA origami)。

自我組裝 : DNA結構成分在具選擇性的親合力驅動下，自動排序組織成排列整齊且可逆的奈米結構。DNA摺紙 : 透過電腦軟體設計將鹼基配對，能夠形成類似摺紙的立體結構，形成的穩定結構能夠作為藥物載體材料。

(4) 天然來源載體
天然來源載體包含細胞外囊泡(Extracellular vesicles, EVs)及血液中紅血球或白蛋白(Albumins)等。細胞外囊泡 : 目前有許多研究旨在透過化學工程或修飾EV表面來將其作為藥物遞送工具。將EV作為藥物遞送載體有著低免疫原性、良好的生物相容性、自然的血腦屏障穿透能力、良好的裝載能力及遞送效率等優勢；生產量低與在體內會快速地被肝臟代謝是目前面對的主要挑戰。

血液成分 : 血液中非免疫原性的血球可用於腫瘤治療，能提高抗腫瘤效果。我們能夠利用滲透壓的調整來進行藥物的封裝。另外，仿生的奈米粒子是近年來興起的領域，透過合成生物學的發展，我們能夠工程改造大腸桿菌，利用其小分子藥物運輸的能力來做為治療癌症的工具。

另外，自組裝藥物是一種新興的小分子藥物，可在沒有載體的情況下進行自組裝，並且更具標靶特異性。這些藥物可以是純藥物、藥物-藥物二具體、藥物-藥物綴合物或具有直接傳遞功能的藥物衍生物。這些藥物能夠克服血腦屏障、腫瘤組織屏障等體內屏障，到達目標，在治療癌症方面展現了十足的潛力。

(5) 新興技術
可編程藥物遞送系統(Programmable DDSs)透過使用合成基因電路(Gene circuits)或化學物質來發出細胞訊號，這些訊號可以打開或關閉載體的藥物釋放來達到治療效果，除了化學物質的刺激外，酸鹼值、溫度、光線甚至壓力的改變也能夠作為調控載體的開關。

Serina Therapeutics公司開發了POZ平台，一種以水溶且低黏度的聚合物:聚2-噁唑啉(poly(2-oxazoline))開發的DDS。透過點擊化學，POZ平台能提供多種小分子藥物的可調控釋放。該平台在神經系統疾病中具有極大的發展潛力。Acthera Therapeutics公司開發了HSL DDS，該藥物載體能在壓力變化、雷射光線或是超音波的刺激時，能精確地釋放搭載的藥物，提高藥物的有效性和安全性。

三、人工智慧對藥物遞送技術發展之影響
AI與機器學習的發展對小分子藥物遞送的開發有很多的幫助。透過多尺度建模(Multiscale modeling)的方法，讓我們能夠對藥物遞送或分子交互作用與機制了解得更加透徹，並透過人工智慧演算法所達成的預測能力，分析出最佳的DDS配方成分。並且，加入人工智慧的智慧型DDS能夠主動或被動分析數據，讓奈米平台能夠在精準的位置提供藥物。而透過人工智慧分析並辨識載體表面特徵，能夠幫助選擇適合的配體並提高載體的標靶能力。目前麻省理工學院、波茲南醫科大學(The Poznań University of Medical Sciences)等研究機構均正致力於開發基於AI的藥物遞送系統。