一、粒線體疾病介紹
粒線體(Mitochondria)是細胞內重要的胞器，主要負責供應細胞活動所需的能量。與粒線體相關的基因突變，包括在nDNA(核DNA)與mtDNA(粒線體DNA)中發現的突變，亦可能會干擾粒線體結構與功能並導致各種疾病；外來因子亦可能影響粒線體功能並造成疾病。另外，由於粒線體幾乎存在於身體的每個細胞中，這些疾病會影響多種器官和系統。

因粒線體功能缺陷導致的疾病，主要能分成兩類型 :
(1) 由於DNA變異所引起的先天型粒線體疾病(Primary mitochondrial diseases, PMD)，如萊氏症候群(Leigh syndrome)、皮爾森氏症候群(Pearson syndrome)。
(2) 由於外部因子如毒素、藥物或感染所引起的後天型粒線體疾病(Secondary mitochondrial diseases, SMD)。部分癌症與神經退化型疾病等都能被認為是SMD。

二、治療策略
不同因素所產生的粒線體功能障礙疾病，在治療時也有不同的策略選擇：
(一) 粒線體生成異常
調控PGC1a路徑。PGC1a能夠調控部分與粒線體生合成相關因子的轉錄輔助活化因子(Transcriptional co-activator)，能夠間接的調節細胞的粒線體合成。目前已經鑑定出幾種小分子，可以活化相關訊息路徑，並促進粒線體生合成。MitoBridge公司致力於開發PPARδ的調節方法並期待能用於杜興氏肌肉營養不良症 (Duchenne Muscular Dystrophy, DMD)或慢性疲勞症候群(Chronic fatigue syndrome, CFS)等。

另外，NAD+對於蛋白質的活化非常重要，包括上述的PGC1a。透過補充或調節NAD+合成酶來調控體內的NAD+數值是用於治療粒線體疾病的策略之一。Metro International Biotech公司專注於開發β-lapachone衍生物，能夠透過與NADPH相互作用並增加細胞NAD+的數值。

(二) 粒線體自噬能力受損(Impaired mitophagy)
粒線體自噬能力受損(Impaired mitophagy)會無法清除功能受損的粒線體，影響細胞功能。透過選擇性的去除含有致病性mtDNA的粒線體，或是增強粒腺體自噬的作用，有助於治療相關粒線體疾病。包括使用針對PINK-1的相關藥物，能夠進一步地在粒線體外膜上加上泛素化分子(Ubiquitinated molecules)，來促進粒線體被分解的效率。另外，Urolithin A則是一種粒線體自噬的活化物質，已被證明能促進老化粒線體的回收和再生。

(三) 氧化壓力
粒線體產生能量同時會產生自由基，產生氧化壓力。當體內自由基過多，是造成細胞損傷、老化及發炎的主要原因之一。抗氧化劑是解決自由基最常見的方法，物質如白藜蘆醇(Resveratrol)或α-硫辛酸(Alpha Lipoic Acid)已被證實具有抗氧化的能力，可減輕體內的氧化壓力。另外透過抑制mPTP (Mitochondrial permeability transition pore, 粒線體膜轉運蛋白)的開放，能夠減輕自由基引起的損傷並保護粒線體功能。NRG Therapeutics公司正在開發用於治療肌萎縮性脊髓側索硬化症和帕金森氏症等神經退化型疾病的mPTP抑制劑。

(四) 粒線體動態失衡
粒線體的動態平衡，包括粒線體的分裂和融合的平衡，主要會受到特定蛋白質的調控，任何失調都將導致粒線體的碎片化或是過度連接，是許多疾病的致病原因。透過調控參與粒線體融合與分裂的蛋白質可以調節粒線體的動態平衡，例如上調MFN1、MFN2與OPA1能促進粒線體融合；而調控DRP1能抑制粒線體過度的斷裂。

(五) 粒線體DNA失衡
粒線體DNA的穩定及平衡對於其複製、修復和合成很重要，是維持粒線體DNA的完整和粒線體功能的關鍵。與維持mtDNA相關的基因若突變可導致mtDNA分子完整性的喪失，影響對氧化代謝功能依賴較大的組織，如肌肉與中樞神經系統。

口服補充去氧核苷酸(Deoxynucleotides)是目前處於第二期臨床試驗的新興療法。對於缺乏TK2 (TK2 deficiency)的患者，此療法能夠有效改善存活率與活動能力，且產生的副作用相對輕微。另外，利用基因編輯的方式來治療由於粒線體DNA異常所引起的疾病是近年來逐漸興起的療法。基因編輯療法有著巨大的潛力，不過目前在相關研究上還有許多挑戰必須克服。

三、研發焦點與趨勢
針對粒線體疾病與粒線體治療的研究從2019年到2022年，發表的研究增加了20.7%，顯示學術界與市場對該領域的關注不斷提升。研究領域主要包含 : 改良疾病模型、用於藥物開發的新型生物標記的鑑定、現有藥物的再利用與粒線體疾病的診斷及預防策略等。

目前大部分的研究工作集中在新興的治療策略上，主要由學術機構與醫院進行相關研究。梅奧診所積極參與粒線體研究，透過辨識與粒線體功能障礙相關的特定分子、代謝物或功能參數，研究人員努力開發診斷工具與探索治療方案。梅奧診所也正在研究粒線體疾病的遺傳基礎，研究各種突變對於疾病的影響，來幫助治療方法的開發。

四、粒線體功能障礙相關之重要疾病治療與診斷策略：
(一) 神經退化性疾病
神經退化性疾病是粒線體功能障礙相關疾病中研究最多的領域之一，不過其致病機制目前還有很多東西需要了解。為了減輕粒線體功能障礙的影響或是減緩疾病的進展，可以針對粒線體生合成、氧化壓力上升等因素來做為潛在治療策略的開發。目前部份生技公司正積極開發小分子，如針對ROS的mPTP調節劑、粒腺體自噬能力調節劑等。另外，粒腺體移植是一種新興方法，能夠透過替換功能失調的粒線體來恢復粒線體能量系統的功能。

(二) 代謝疾病
代謝疾病也是針對粒線體功能障礙疾病中研究最多的領域之一。為了減輕粒線體功能障礙對代謝紊亂的影響，可以透過增強粒線體功能，來恢復能量代謝及減少氧化壓力。調節粒線體生合成的小分子如Bezafibrate、活化的PPAR-α及PGC-1α，能夠增加粒線體合成並提升細胞產生能量的能力。另外，Idebenone以及能靶像粒線體的胜肽SS-31，能調控細胞的氧化壓力，穩定粒線體及細胞。

(三) 心血管疾病
為了減輕粒線體功能障礙對心血管造成的負面影響，增強細胞能量產生並減少細胞氧化壓力及維持粒線體完整是主要的治療策略。mPTP在細胞氧化壓力和損傷中發揮關鍵的作用；另外，抑制DRP1能促進粒線體分裂並調節粒線體的動態平衡，而透過粒線體的完整性和功能來減輕肥大或發炎的心血管疾病。針對粒線體功能障礙的心血管疾病的臨床藥物仍處於起步階段，大部分候選藥物都處於臨床前開發階段。

(四) 年齡相關疾病
針對失調的粒線體被認為是逆轉老化現象的潛在治療策略。減少氧化壓力及發炎、增加粒線體生合成和維持粒線體的動態平衡等方法能夠減輕粒線體功能障礙對於年齡相關疾病的影響。多種策略都可以調控粒線體生合成，包括透過熱量限制來活化AMPK1和SIRT1；另外可以透過補充抗氧化劑(如輔酶Q10)來控制粒線體的氧化壓力。大多數針對年老化及相關疾病仍處於開發的早期階段，只有少數產品處於第二期臨床試驗。

(五) 癌症
癌症不是由粒線體功能障礙所引起，不過粒線體功能經常與其他因素共同影響癌症的發展。了解粒線體功能在癌症中的扮演的角色能幫助確立並開發相關藥物，使粒線體成為癌症的治療標靶。針對與粒線體相關的代謝途徑，如麩醯胺酸脢的抑制，可以減緩腫瘤生長；另外，控制癌細胞的氧化壓力使其上升，能夠因此活化癌細胞的凋亡或是自噬路徑，導致癌細胞的消失。癌症與粒線體的相關研究仍處於起步階段，目前只有少數公司開始探索粒線體功能障礙對癌症的影響。

(六) 診斷與預防
人們對於粒線體功能障礙造成的疾病逐漸認識，因此也尋求更多診斷及預防的策略。但由於缺乏疾病變異性、組織差異等生物標記物，且常與其他疾病條件重疊，粒線體的檢測稱滿挑戰。次世代定序(NGS)基因檢測能夠精準的定位粒線體DNA中的突變，協助預測粒線體功能。於近期商業化的CHOP MitoGenome測試可檢測SNV(單核苷酸變異, Single nucleotide variants)及高達1%的基因異質性和缺失。

另外，在女性懷孕期間，就能夠以羊膜穿刺術或是絨毛取樣術來檢測胎兒的粒線體DNA，來診斷胎兒粒線體功能是否正常，能夠幫助懷孕者在懷孕初期就能夠決定是否選擇中止懷孕。而確認有粒線體DNA異常的女性，其缺陷極可能遺傳給子女，粒線體置換療法(Mitochondrial replacement therapy, MRT)能夠利用捐贈者的正常粒線體來替換卵子或胚胎中有缺陷的粒線體。該療法於2015年於英國受到批准，不過在世界上大部分國家都由於生物倫理等爭議被禁止。