ㄧ、前言
腸道微生物(Gut Microbiome)指的是在生物體腸道內棲息的微生物群落。近期越來越多的研究顯示出這些微生物群落對於健康與疾病發展的重要性，人們也對於透過改變腸道微生物組成來提升健康或阻止疾病發展這樣的概念越來越感興趣，前述因素為腸道微生物技術成長的重要驅動力。

二、腸道微生物類型
目前用來調節腸道微生物族群的腸道微生物體療法主要能分成兩類 : 非標靶型與標靶型。

(一) 非標靶型
非標靶型的方法主要著重於改善整體腸道微生物的組成與功能，常見的方法包括 :
1. 保健食品(Dietary Supplements)，透過攝取不同的營養品來調控腸道中的微生物組成。
2. 益生菌(Probiotics)，透過攝取含有活的微生物群的食物或補充品來調控腸道中的微生物組成，如優格或是醃漬蔬菜等。
3. 益生元(Prebiotics)，益生元通常無法被人體吸收，但能直接或間接被細菌利用，促進有益菌類的生長，來改善腸道微生物組成，如膳食纖維。
4. 共生質(Synbiotics)，益生菌和益生元的組合。
5. 糞便微生物移植(Faecal Microbiota Transplant, FMT），將健康個體的糞便移植到接受者體內，以恢復腸道微生物的平衡。通常用於治療腸道微生物組成難以恢復的病人身上，如艱難梭菌感染(Clostridioides difficile infection, CDI)的病人。
6. 多菌株微生物群(Multi-strain Microbiota)，單一製劑中含有多種微生物組成的微生物治療劑。
7. 活性生物治療產品(Live Biotherapeutic Products, LBPs)，含有活微生物的藥物，能夠用來預防或是治療特定疾病。

(二) 標靶型
標靶型方法則專注在調整功能已被明確了解的特定腸道微生物種類與其組成，常用方法包括：
1. 培養出的共生菌(Cultured Commensals)，透過特定技術與製程辨別、篩選並培養出的微生物菌株，能夠明確地直接或間接調節人體疾病。
2. 生物工程培養出的共生菌(Bio-engineered Commensals)，經過基因轉殖過的微生物菌株以實現針對性的治療效果。
3. 噬菌體療法(Bacteriophage Therapy)，利用噬菌體的機制，能夠選擇性地殺死病原體微生物並留下有益的微生物群，達到恢復腸胃微生物族群的目的。另外透過基因工程改造的噬菌體能夠達成更專一的治療效果。
4. 標靶藥物(Targeted Drugs)，利用能夠針對特定微生物的藥物來達到調控腸道微生物組成的目的。

三、發展概況
(一)產學界投入概況
目前有越來越多的資金被投入了腸道微生物體的相關研究。自2018年以來，美國國家衛生院(National Institutes of Health, NIH)資助了1200多個腸道微生物體項目，超過7000億美金；歐盟執行委員會(European Commission, EC)、法國國家農業研究院(National Research Institute for Agriculture, Food, and Environment, INRAE)也都有正在資助相關的大型項目。
另外，新創企業與大型企業間的合作也是使該產業加速發展的推力，例如 : Lallemand Health Solution公司與Friesland　Campina Ingredients公司的合作；Novome Bio公司與Genentech公司的合作。

(二) 臨床試驗概況
非標靶型的產品開發與試驗大多數都集中在腸胃道疾病與適應症上，不過也有部分針對癌症的產品種在進行臨床第三期與第四期的試驗階段。目前的進行臨床試驗的非標靶型項目中，FMT占了最大比例約33%，並主要針對腸胃疾病與癌症；其次為益生菌。
標靶型的產品也大多集中在腸胃道疾病上，如發炎性腸道疾病(Inflammatory bowel disease, IBD)、克隆氏症(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis, UC)等。大部分研究處於臨床前階段，只有少數進行到第一及第三階段。

(三)阻礙與挑戰
目前腸道微生物相關產業的發展存在許多挑戰。政府法規在益生菌、保健食品或FMT等產品的監管法規不一致，且其系統中相關的類別與術語也不同，應進行改進。另外，若美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)不將益生菌作為藥物類別進行監管，含有益生菌的食品和保健食品則不能聲稱有促進健康的功效，這樣的監管框架可能會阻礙市場的成長。另外，腸道微生物體療法的療效難以證明，相關的人體試驗流程與模型還須進一步建立與驗證。而尋找新型的益生菌菌株也存在許多困難，同樣也需一定規模的人體試驗與更成熟的生物指標才能達成。

四、創新案例介紹
(一) 益生菌解決方案 - Lallemand Health Solutions
加拿大的Lallemand Health Solutions公司致力於開發益生菌。該公司分別在1998年與2011年收購了Institut Rosell與Harmonium International兩家擁有80年益生菌生產經驗的公司，並集合兩家公司的優勢走在北美地區市場的前端。該公司擁有符合良好作業規範(Good Manufacturing Practice, GMP)的益生菌生產設備，並且積極地與各種大學、醫院和研究中心建立合作關係。
Lallemand Health Solution目前積極地針對廣泛的產品的進行臨床前研究與臨床試驗，包括腸胃道健康與菌-腸-腦軸線(Microbiome-gut-brain Axis)相關、代謝相關、女性相關疾病等。

(二) 糞便微生物移植與活性生物治療產品 - Ferring Pharmaceuticals
瑞士的Ferring Pharmaceuticals公司涉足腸道微生物體、生殖醫學與泌尿科等多個領域。該公司於2018年收購了Rebiotix公司，經過這次收購，Ferring Pharmaceuticals正在開發新的療法，透過利用對腸道微生物體的了解與維持其平衡，來保持人體健康並治療疾病。
Ferring Pharmaceuticals 正在進行數個臨床試驗項目，在腸道微生物體相關的項目中，主要針對CDI的預防及治療。在2022年，REBYOTA™，一款利用FMT方法來預防CDI症狀復發的治療方法經過FDA核准上市。將捐贈者糞便中分離出的微生物菌叢，剔除感染風險與過敏原後，製成針對直腸給藥的藥物，是第一款能預防CDI的FMT療法。

(三) 癌症、腸胃道疾病與免疫疾病的微生物療法 - Enterome
法國的Enterome公司致力於開發癌症、腸胃道疾病與免疫疾病的治療方法。該公司擁有一個包含超過2000萬種腸道微生物蛋白質及代謝物的資料庫，並以其為基礎，開發能夠改善疾病的多肽藥物或小蛋白質藥物。透過獨特的"模仿"概念，用特定的蛋白質藥物來調整人體腸胃道，模仿出健康或能夠治療疾病的腸胃狀態。Enterome也努力於藥物標靶遞送的技術，提升藥物的效率。
Enterome目前有數個臨床試驗正在進行，包括利用癌症藥物開發平台
OncoMimics™開發的候選藥物(如EO2401-1、EO2401-2與EO2463)正在進行第二階段的試驗；另外利用自體免疫疾病藥物開發平台EndoMimics™與食品過敏症狀藥物開發平台AllerMimics™所開發的藥物，均正在進行臨床前試驗。

(四) 微生物基因療法 - SNIPR Biome
丹麥SNIPR Biome利用CRISPR-Cas9基因編輯技術，透過攜帶基因編輯工具的嗜菌體來精準的消滅目標細菌，以不影響對人體有益的菌種下選擇性地殺死腸道中的致病細菌。
該公司與非營利組織CARB-X合作開發的產品SNIPR001，能夠標靶性的消滅具Fluoroquinolone 類抗生素抗藥性的大腸桿菌，來預防血癌患者可能發生的菌血症，目前處於臨床第一階段試驗。另外，該公司目前也有其他腫瘤學、腸道疾病等相關候選藥物正在進行臨床前試驗。

(五) 微生物體分析與個人化活菌療法 - Microbiotica
Microbiotica於2016年創立，以Trevor Lawley博士於維康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)對於腸道微生物族群的研究與建立的資料庫為基礎，致力於將相關研究轉化為精準治療方法。該公司能夠分析病人的腸道微生物組成，並預測該病人的疾病發展與對藥物的反應，也能根據這些資訊替病人選擇個人化的活菌藥物或療法(Live Bacterial Therapeutics, LBT)。
Microbiotica在IBD、免疫腫瘤學和腸道上皮修復等領域皆有藥物開發投入，並分別與阿德萊德大學、劍橋大學醫院等機構合作，預計於2023年開始進行第一期臨床試驗。

五、未來展望與成長機會
目前腸胃道微生物體產品大部分屬於非標靶型，如FMT與益生菌。預期隨著相關研究與技術的進展，能更有效率的培養出共生菌與基因工程改造的共生菌，標靶型療法將逐漸被開發出來。
另外，腫瘤學是除了腸胃道疾病外，近年在腸道微生物領域中最常被關注的疾病類別。目前研究指出，透過腸道微生物體的調整與配合，能夠使免疫療法的療效大幅上升。因此，開發相關療法，以提升治療癌症的有效性，為可行的發展方向。
最後，雖然目前腸道微生物領域較少關注神經系統相關疾病，不過隨著菌-腸-腦軸線的相關機制越來越被理解，透過腸道微生物體來治療神經疾病也慢慢地展現出值得開發的潛力，相關領域的公司應可互相合作，加快研究與療法開發的腳步。