ㄧ、RNA疫苗發展概況
新冠病毒的爆發推動疫苗技術的發展。RNA疫苗於大流行後不到一年內迅速地完成研發、臨床試驗與上市。RNA疫苗的成功，為個人化醫療帶來了新希望。目前已有多款個人化癌症疫苗(Personalized cancer vaccines, PCVs)可能於三至五年內進入臨床二期或三期試驗。
RNA疫苗僅含單一蛋白質的密碼，不含其他病毒訊息，也不會與基因體DNA交互作用，具備較高的安全性，且僅需要知道遺傳密碼組成，即可以製造出疫苗。同時，相較於傳統疫苗，RNA疫苗於生產製造上佔據優勢。RNA疫苗省去了在雞蛋或裝置中使用哺乳類細胞生產蛋白質的步驟，同時省去純化、定量等過程，能大幅提升疫苗的生產速度。另外，近期數位化工具的發展與採用(如產線即時分析軟體)，也進一步加速疫苗設計到量產的過程，並可於生產時進行監控與品質管控。
然而RNA在人體內穩定存在時間極短，如何使其在人體內穩定到達理想的組織作用，將會決定疫苗的效果，並且由於RNA於高溫下容易降解，因此如何降低儲藏及運送的成本也為其市場限制，若能夠突破這些限制將為人類的一大福音。

二、RNA疫苗類型
目前的RNA疫苗可分為三種:
(一) 信使RNA疫苗(mRNA疫苗): mRNA疫苗已被研發超過二十年，是目前最基礎的RNA疫苗。這類RNA疫苗可以快速刺激抗體的產生，並且具有高專一性。此次COVID-19疫情大為成功之默德納與BNT疫苗即為mRNA疫苗，且針對其他各類疾病的研發也在高速進行中。相較傳統疫苗，mRNA疫苗具有研發速度快、安全性高等優勢。
(二) 自我擴增RNA疫苗(Small activating RNA,saRNA): saRNA疫苗帶有RNA聚合酶的基因，可轉譯出複製RNA的RNA聚合酶，因此只需要更少的RNA即可刺激免疫反應。目前已上市的saRNA疫苗為Gennova公司的新冠病毒疫苗Gemocovac-19，其他saRNA疫苗則還在進行第三期臨床試驗中。
(三) 環狀RNA疫苗(Circular RNA): 環狀RNA疫苗為目前新興的RNA疫苗。由於其結構為環狀，因此在生物體中較為穩定，能穩定且持續地刺激免疫反應。目前環狀RNA疫苗尚處於初期研發階段。

三、研發趨勢:
(一) 改善RNA疫苗的設計與開發
RNA設計修飾是改善RNA疫苗臨床反應最簡易的方式。例如在mRNA之非翻譯區(Untranslated region, UTR)的前端(5’)及尾端(3’)進行修飾，，可以調整RNA的表現量；將核甘酸進行修飾，能使RNA更加穩定，並可降低非預期免疫反應之發生。除此之外，利用基因工程技術幫助RNA擴增(saRNA)也為發展重點之一，可於體外轉錄時加入加帽酵素(capping enzymes)來幫助產生穩定的RNA，或是經由選擇合適的抗原與設計優良的質體，提高RNA疫苗的治療功效。
另外，隨著新冠病毒突變株的出現，雙價或多價疫苗RNA疫苗亦是近期的發展重點，使體內能一次產生多種抗體以達到更好的預防效果。

(二) 克服製造的瓶頸
RNA疫苗的上游生產製程技術(mRNA的合成與生產)相對成熟，降低生產成本為目前的主要挑戰為。例如添加合適的酵素與試劑，提高mRNA的產量。RNA疫苗製造的瓶頸主要位於下游純化階段，包括：降低雜質的產生、降低核酸與酵素汙染。有許多業者著重於相關技術的開發，例如Cytiva Lifescicence公司的FlexFactory平台，藉由一次性系統來降低汙染。除此之外，沉澱法、Oligo(dT)親和力法(會結合到Poly A尾端，藉此將mRNA分離出來)、離子對層析法、離子交換層析法及切向流過濾(Tangential Flow Filtration)等方式也都提升純化與分析的潛力工具。
另外，數位化亦有助於RNA疫苗的發展。數據分析工具有助於監控疫苗生產並識別出故障原因。除此之外，RNA疫苗需儲存於攝氏-80到-20度之間，在供應鏈中如何保持低溫並進行良好監控也是一大挑戰，目前已有多家公司著手在供應鏈中加入數位監測工具，以確保疫苗能夠維持良好的品質。

(三) 優化RNA疫苗遞送技術
在RNA遞送技術方面，目前的RNA疫苗使用脂質奈米顆粒(Lipid Nanoparticle, LNP)為目前運輸載體。然而近期研究指出:LNP中的成分，可能是導致疫苗副作用的主因。次世代LNP致力於開發更穩定的結構，並且能夠專一性運輸藥物至目標位置，以進一步提升有效性與安全性。發展中的次世代的LNPs包括了固態LNPs、奈米結構脂質載體、陽離子脂質-核酸複合物等。
除了儲蓄改良LNP之外，其他的遞送技術也在蓬勃發展中，例如：生物相容性精密奈米遞送系統；創新的奈米結構載體；能穿透細胞的陽離子胜肽；外泌體(exosome)是人體中存在RNA遞送機制，也有望開發成為疫苗地遞送工具。

(四) 創新保存技術與給藥途徑
目前許多家廠商在劑型方面著手，例如將mRNA進行冷凍乾燥或者使用抗凍劑例如蔗糖與海藻糖，以增加疫苗穩定性。另外，迄今mRNA疫苗大都經由肌肉或皮下注射給藥，因此需要有專業人員幫助施打，若能夠改良到能夠由口服或噴劑給予，將會大幅提升mRNA用於治療的可能性。無針疫苗裝置，例如非常微小的針頭或是經皮貼片等，在使用上具備便利性，亦是具潛力之發展方向。例如Vaxess公司的MIMIXTM系統、 PharmaJet的Tropis注射器、Verndari公司的VaxiPatchTM，都有望用於未來的疫苗產品上。

四、創新案例
(一) Baseclick(德國)
點擊化學(click chemistry)是一種新型的化學合成技術，此項技術在2022年獲得了諾貝爾化學獎。Baseclick公司運用點擊化學技術，能於體外進行mRNA的合成與修飾，包括合成寡核苷酸(oligonucleotide)；修飾mRNA的尾端(3’端)等，以加速RNA疫苗相關研究的開發。
(二) Moderna(美國)
Moderna利用雲端運算機器學習來加速ＲＮＡ疫苗發現與開發。除了前端開發之外，Moderna也利用人工智慧自動化的進行品質控制分析，減少了人工審查生產流程和物流的時間。疫情期間，Moderna於七周內完成新冠疫苗的設計生產與運送，並於近期推出雙價疫苗。在新冠疫苗以外，Ｍoderna亦積極發展應用於其他疾病治療的RNA疫苗，包含了傳染病、免疫腫瘤學、罕見疾病、心血管疾病和自體免疫性疾病，目前已有13種進入臨床試驗中。
(三) Sixfold Bioscience (英國)
Sixfold致力將RNA安全地遞送至標的細胞中，並且開發出次世代的RNA藥物遞送平台-Mergo。該平台能利用機器學習進行篩選，找出最合適的RNA，以將藥物運送到過往不能送達的器官。
(四) PharmaJet (美國)
目前RNA疫苗地給藥途徑以肌肉注射為主，因此需要專業的醫護團隊進行注射。無針注射系統乃為目前的發展重點之一。PharmaJet的無針系統Stratis能夠在十分之一秒內精準且持續的肌肉或皮下注射0.5mL的藥物，使用者不會感覺到不適，且該產品僅需經過簡易地訓練即可使用，大幅提高RNA疫苗或藥物的使用便利性。
(五) Verndari (美國)
Verndari同樣致力於開發無針給藥途徑。VaxiPatchTM是Verndari所推出的藥物貼片。將其貼在手腕上，經過輕壓即可將藥物透過皮下注射入體內，五分鐘內可完成注射。此種給藥途徑僅需要少量的劑量就能夠達到預期的免疫效果，且病人也不會在過程中感覺到疼痛。VaxiPatch已通過初期臨床試驗，未來將有機會應用在其他各式RNA疫苗中。

五、成長機會
為了因應病毒的快速突變，業者近期積極投入於能同時對抗多種病毒株的雙價或多價疫苗開發。另外，除了發展中的環狀RNA與saRNA以外，更為穩定且更易於生產製造的RNA疫苗，也是業者關注的發展重點。同時，隨著數位科技的進展，預期數位化與智慧化的藥物生產製造工具將逐漸普及，以提升RNA疫苗的開發速度，提高產品的品質。