隨機對照試驗（Randomized controlled trials，RCTs）是傳統臨床治療上產生醫學證據的準則。然而，RCTs有其侷限性，無法反映現實世界中醫療產品使用的結果。其成本昂貴、耗時，也無法解決產品或醫療措施的所有問題。現實世界使用所產生的證據，例如真實世界證據(real-world evidence，RWE)，可以與RCTs一起搭配使用，為醫療產品決策提供有價值的資訊。

為了探討醫療產品決策中使用RWE的潛力，由美國食品藥物管理署（U.S. Food and Drug Administration，FDA）贊助「美國國家科學、工程與醫學學院」（National Academies of Science, Engineering and Medicine）舉辦了三次研討會。旨在研究目前的證據生成體系及其侷限性，以確定何時及為什麼RWE可以當作決策依據的適當證據，並且從已經納入RWE的成功案例中學習，另外，也說明使用RWE可能碰到的困難。以下就研討會後所出版關於真實世界證據對於醫療產品開發影響的專書內容重點摘要。

一、定義及各相關人的看法
（一）定義
關於真實世界資料（real-world data，RWD）和真實世界證據（real-world evidence，RWE）各界並沒有一個共通的定義，不同的機構對其有不同的定義。
1.杜克-馬戈利斯衛生政策中心（Duke-Margolis Center for Health Policy）主任Mark McClellan：RWD是護理照護中部分資料，例如臨床紀錄、保險索賠資料。除了臨床資料外，還包含患者自己產生的資料，並非源於醫療體系的資料，而是來自於智慧型手機的資料。
2.《21 世紀醫療法案》：RWE是關於藥物使用及潛在好處、風險的資料，其獲取來源是傳統臨床試驗以外的其他來源。
3.美國食品藥物管理署：RWD是各種定期收集與患者健康情況以及健康照護相關的資料。RWE是從分析RWD中獲得關於醫療產品使用及潛在好處、風險的臨床研究證據。
4.禮來製藥公司（Eli Lilly and Company）：RWE是源自於主要或次要真實世界資料的證據，透過適當設計分析，提供關於疾病、藥物、患者群及健康照護實踐的看法，能提供給客戶及內部決策依據。
5.創新醫藥先導計畫GetReal聯盟：RWD是關於健康介入影響(例如利益、風險及資源使用)的資料總稱，並非在在傳統RCTs背景下所收集。而是從一般臨床試驗觀察中所收集的，並不侷限於臨床試驗、患者報告結果、健康相關的生活品質資料。可以從許多來源獲得，包含患者註冊系統、電子病歷、保險索賠資料庫。
6.國際藥物經濟暨效果研究學會(International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR)：RWD是用於臨床試驗、支付保險和決策的資料，在常規的RCTs中並沒有收集。

雖然各界對於RWD的定義並沒有一個共識，但在這些定義中卻有一些共同的要素。那就是RWD是各種源自於現實世界的資料，例如電子健康記錄（EHRs）、保險理賠資料、實用性臨床試驗、社群媒體以及直接來自患者的資料。

（二）對各相關人的重要性與影響
無論採用何種資料來源或研究方法，使用RWE最關鍵的因素是確保證據符合目的。這些證據需要滿足使用者的需求。不同的使用者有不同的證據需求。這些使用者可能是付費者，醫療服務提供者，患者或其他人，每個人都有自己獨特觀點和證據需求。
1.付費者（Payers）看法
付費者關注患者獲得治療和其可負擔性間如何平衡；藥品製造商與監管機關之間基於價格協議的後續收集資料，可以支援正在進行的RWD收集，創造更穩定的藥品訂價制度。
2.健康照護體系看法
健康照護體系重視能支援醫療實踐，有一定品質並能代表患者的相關證據，這些證據包含傳統臨床試驗、健康照護體系收集資料以及現行文獻及實踐的評論。
3.患者看法
患者關心的是能夠為他們臨床照護決策提供資訊的證據，並且希望這類資料證據是屬於患者自己。而患者產生的資料和社區主導的登錄系統可以作為證據生成的重要來源，因為其關注患者的生活經歷及優先順序，這些資料來源需要嚴格驗證，但應要納入臨床決策依據。

二、相關挑戰
RWD及RWE有助於產品開發，但要成功的實際應用仍有一些礙障，包含
(一)研究人員缺乏對於RWE知識和意識
許多從事產品開發的醫生、科學家習慣使用傳統形式的證據生成模式，缺乏RWE和非介入性（non-interventional）研究知識，不了解RWE的潛在用途和好處，缺少進行觀察性或非介入性研究的經驗，在某種程度上不信任RWD及非介入研究。
(二)證據資料品質
RCTs是證據生成臨床研究的傳統設計，觀察型研究被認為風險較高，原因是資料不太精確，不能滿足研究人員需求。例如：電子健康記錄通常具有不完整或資料缺失的問題。
(三)難以收集RWE資料
真實世界資料來源多元，患者的資料分散四處。擁有這些資料的利益關係人或是機構，可能因為競爭關係，對彼此缺乏信任，往往不願意資源分享或是整合他們彼此擁有的資料，造成資料難以收集。如果能將這些四散的資料整合在一起，進行重組(Defragmentation)，同時保護患者隱私、資料安全性和商業利益，將能加速證據生成。
(四)證據層次結構
醫學院固有思維模式認為來自RCTs的證據是最好的證據，存在「證據層次結構」，將RCT置於最高位置，RWE置於次級甚至更低。隨著RWE的出現，可以重新審視醫療產品研究中存在的證據層次結構，作為除了RCTs之外評估產品的方法。

三、相關議題的討論
(一) RWD用於資格評估、治療及成果的時機點
RWD的廣泛定義，存在著無限的資料。學者在使用這些資料時，也提出了一些疑問，包含何時可以使用RWD評估試驗參與者的特徵，例如資格、基本健康狀況或是可能影響藥品治療效果的關鍵因子。何時可以依賴RWD評估患者的治療效果？何時可以把患者及其產生的資料視為可靠資料?最重要的是，如何評估RWD的可靠性。

(二)真實世界試驗中，研究人員應多大程度控制或限制治療品質
在現實世界的試驗中，為了從研究中得到結果，研究人員需要確保一定程度的治療依從性，然而，還必須確保患者得到充分治療，並且能彈性處理特殊患者需求和所出現的不良反應。研究人員必須在研究需求與患者自主性、安全性之間取平衡。研究人員在考慮實際試驗中的治療限制時，可以考慮特定問題或類別，以便計劃一個能夠回答研究問題並保護參與者安全、自主性的試驗。當試驗假設和患者健康發生衝突，研究人員應該以照顧患者健康為首要任務。

(三)在試驗中淡化干預分配以產生RWE之動機、執行人員，以及執行方法
淡化干預分配（intervention allocation），也稱之為盲測（Blinding），是用來降低參與試驗的人受治療任務影響的可能性，研究人員能夠在不受患者和醫療提供者影響的情況下研究干預的效果。如果受測人員受到治療分配的影響，則可能會影響試驗結果。盲測的適當性高度依賴研究背景、研究問題以及研究的不確定性。盲測可能會給研究帶來風險，例如患者接觸假手術或接受醫療提供者不完整照護。做決策時，這些風險和盲測的優點會互相抗衡。因此，研究人員考量是否將盲測納入到研究設計時最需考慮的是：研究要達到的目的。

(四)觀察資料研究
隨機對照試驗可以大幅度減少未測量干擾因子和其他偏差影響，從收集的資料中做出直接推論。然而，並不是總是可行的，其成本也相對昂貴。使用觀察性研究證據可以用於彌補隨機對照試驗所不足，其設計和分析取決於決策的背景，觀察性研究證據需要在個案基礎上進行檢驗，其可靠性由基礎資料所構成，如果是可能嚴重危害生命的疾病，則證據的標準就要更高。因此，監管機關應該考慮定義評估證據的優先順序標準，包含資料是否與擬議的指標相關、結果是否得到充分評估、方法是否使偏差最小化以及統計分析是否嚴格。透過這些來減少使用觀察性比較試驗中所產生的偏差問題。

四、未來展望
（一）透過真實世界證據改善醫療科技評估
醫療科技評估仰賴於了解新療法的相對有效性。然而醫療科技評估所需資料，其取得變得困難，傳統上用於評估的RCTs，將病患列入條件較侷限，減少了產品運用在患有併發症或是嚴重疾病患者的證據。另外，時間上的限制，特別是對於慢性病患，也限制了在長期有效性上收集證據的能力。RCTs參與者有時無法反映當地的臨床試驗結果，使得評估產品真實效果相對困難。
藥物接受市場授權是基於單臂試驗(single-arm trials)，特別是在罕見疾病。缺乏這些產品的Head-to-Head 臨床試驗資料使評估人員難以評估。有些藥物正透過新的調節機制來加速核准，這些產品可以更快地提供給病患，但這也意味著這些資料不太成熟，因此更加依賴觀察資料。RWE能提供評估方面更有用的資料，作為輔助RCTs證據。

（二）真實世界證據將患者變為合作夥伴
現今世界的3個趨勢促使患者將成為最重要的研究合作夥伴：
1.定點照護從診所轉到智慧型手機，智慧型手機可用於追蹤健康資訊、進行遠端醫療，促進醫療人員和患者之間溝通。95%美國人擁有手機，77%擁有智慧型手機，20%只能夠過智慧型手機進行遠端醫療。如果只是繼續在傳統實體開發藥物，開發出工具和藥物將會與市場完全不同。
2.大量豐富資料來自於穿戴裝置、社群媒體、智慧型手機、電子健康紀錄，資料複雜多變。
3.擁有資料者到使用資料正在改變。最終能夠使用、收集各種資料便能創造價值。其他產業例如Amazon、Facebook及Apple已經開始轉變，醫療健康照護也應該仿效。

人們擁有大量來自智慧型手機及其他技術的資料，他們擁有自己的健康紀錄。只要保障資料安全及基於信賴目的，96%患者願意分享他們的資料。患者不僅可以提供RWD，還可以提供真實見解。患者可以幫助研究試驗指標開發，影響研究設計，進而改善決策過程。

（三）真實世界證據改變研究與發展
在過去幾十年中，開發新藥的成本一直增加，但製藥公司的收入持平或是緩慢成長。藥物開發中成本最高的是收集資料，除了開發新藥的成本外，市場上藥物的維持成本也很高，這些都構成了巨大的挑戰。新臨床試驗設計，例如調適性設計(adaptive design)，平台試驗( platform trial)或結合RWE，能降低醫療產品開發所需的成本和時間投資。使用RWE取代RCTs會使研究成本降低90％，試驗時間縮短80％，雖然不適用所有環境，不過透過使用新試驗設計並在適當的情況下納入RWE，可以降低開發藥物的成本。

（四）真實世界證據啟發監管機關決策
FDA的藥物評估與研究中心(CDER)使用RWE作為上市後的安全評估，在某些罕見疾病上有一定的有效性，包含腫瘤疾病。CDER在Sentinel的經驗以及對幾個示範計畫的支援可以提供資訊給未來政策。FDA的生物製劑評估研究中心使用基於人口結構的資料系統進行RWE安全性和有效性研究，包括新計劃Biologics Effectiveness and Safety (BEST)，旨在建立資料的基礎架構、工具及專業知識。美國醫療器材與輻射健康中心(CDRH) 經常使用RWE作為評估產品上市前/上市後決策。並結合產品註冊和疾病註冊登記資料和其他的現實資料，以滿足監管機關需求。

將RWE納入使用有助於促進醫療產品的開發，開發流程上更有效率也具有成本效益。將RWD轉化為證據的分析方法和開發工具，可以提供各種利益關係人用於做出各種決策，最終能實現提供更好醫療照護。