早在150年前，Rudolf Virchow提出免疫功能與癌症具相關性的突破性見解之後，從此開始了腫瘤免疫學的蓬勃發展。自Ipilimumab (Yervoy)於2011年上市，更開啟了腫瘤免疫學的新頁。這些突破性的創新新藥多屬於單株抗體，阻斷T細胞免疫檢查點接受器與同源配位體(cognate ligand)之間的交互作用。已上市的新藥除了Ipilimumab(Yervoy; 必治妥藥廠Bristol-Myers Squibb, BMS)，還有pembrolizumab (Keytruda; 默沙東藥廠Merck)、nivolumab(Opdivo; 必治妥藥廠) 以及屬於樹突細胞療法(dendritic cell therapy)的Sipuleucel-T( Provenge; Dendreon藥廠)。

在此同時，傳統的腫瘤標靶小分子藥物開始進入免疫治療的境界，小分子藥物具有多項優點可以與單株抗體藥物互補，有效治療癌症。小分子藥物可以口服給藥，因此可以依據其藥物動力學與動態學資料(PK/PD)調節最適劑量，且較容易通過血腦障壁(BBB, Blood-brain barrier)，價格也可能較為便宜，不須冷藏運送，方便給藥。此外，小分子藥物可以作用於細胞內標靶(Intracellular target)，同時能作用於細胞表面或細胞外的標靶。單株抗體藥物則具高度選擇性，作用於細胞外的蛋白質間免疫路徑，目前已於黑色素瘤的治療取得巨大的成功，其他癌症(肺炎、腎癌與其他癌症)的治療尚在研究中。

以作用機轉分類，小分子藥物分為以下六大類：
1. 胺基酸分解代謝：已有多項研究發現胺基酸的代謝對癌症細胞具免疫調節作用，尤其是對於T細胞的增生與活化反應。此類藥物作用於吲哚胺2,3-雙加氧酶(註一：indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)或精胺酸酶(Arginase)，有些藥物已經進入第一期或第二期臨床試驗。禮來公司的Tadalafil已核准用於男性性功能障礙與高血壓治療，現在也開始腫瘤免疫治療的研究。

2. 免疫細胞中的嘌呤訊號傳導(Purinergic signaling in immune cells)：腫瘤細胞中的腺苷酸(Adenosine)比正常細胞高出10-20倍，抑制先天免疫作用，癌細胞則不受控制而增長。作用於嘌呤接受器(P2X7,P2Y11)、腺苷酸接受器(2A,2B)、CD39與CD73(註二)的小分子藥物，可降低腺苷酸的產生，發揮抑制腫瘤的效果。此類藥物都還在研究階段，尚未開始臨床試驗。

3. 環氧化酶COX2 與PGE2前列腺素接受器：許多文獻證明慢性發炎與癌症的關係，具環氧化酶(COX2) 表現的直腸癌患者，存活率比較低，預期環氧化酶抑制劑可以抑制癌細胞。多項研究也證明前列腺素接受器拮抗劑可以抑制腫瘤細胞增生。市面上的環氧化酶抑制劑, Celecoxib, 由輝瑞公司生產，已核准適應症為類風濕性關節炎、骨關節炎與疼痛。其他藥物一個進入第一期臨床試驗，但試驗中止；另一個在臨床前期。

4. 類鐸接受器(TLR, Toll-like receptor)：類鐸接受器(TLR)在抗原呈現細胞(antigen-presenting cell)上表現，主要功能是偵測外來病原菌的入侵，偵測到病原菌入侵時，TLR會啟動訊息傳導而活化先天免疫(innate immunity)，進而影響到後續的後天免疫(adaptive immunity)。臨床前期資料顯示，活化TLR可以重建抗原呈現細胞的功能，導致腫瘤專一性的功能型T 細胞(Tumor-specific effector T cells)製造與活化。Imiquimod (Graceway藥廠)已核准用於基底細胞癌(basal cell carcinoma)，其他有四個藥物已進入第一期或第二期臨床試驗。

5. 趨化激素(Chemokines)：趨化激素與接受器在疾病發生時，於免疫反應的訊號傳遞扮演重要的角色。目前已鑑定的趨化因子接受器至少有20種，根據配位體(Ligand)不同可分為4類，CXC族接受器(CXCR)、CC族接受器(CCR)、XC族接受器(XCR1)和CX3C族接受器(CX3CR)。小分子藥物的發展著重於CXCR與CCR。已核准藥物為賽諾菲公司的Plerixafor，是CXCR4拮抗劑，台灣也已上市(註三)。

6. 訊號傳導(Signal transduction)：分為三類：阻斷細胞激素訊號傳導接受器、免疫細胞的腫瘤基因激酶抑制劑、淋巴細胞特異性激酶抑制劑。Vamurafenib與Dabrafenib已核准用於轉移性黑色素瘤，三個藥物已進入第一期或第二期臨床試驗。

小分子藥物的發展對於腫瘤細胞的抑制作用，可以經由腫瘤內注射方式減少全身性副作用。未來研發與其他免疫調節藥物的併用，可以擴增適應症並提高療效，是癌症患者的福音。

註一： IDO為色胺酸代謝路徑中的第一個及速率決定步驟酵素，可以誘導調節T細胞的分化與過度活化、抑制功能性T細胞免疫反應、降低樹突細胞功能，藉此影響免疫反應而促進腫瘤細胞發展。
註二：CD39全名為Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1。CD73全名為5’-nucleotidase。是與細胞表面結合的磷酸酶，可發現於淋巴球與腫瘤細胞中，將細胞外的ATP轉換為腺苷酸。
註三：Plerixafor適應症為與顆粒球群落形成刺激因子（G-CSF）併用，驅動造血幹細胞至周邊血液供收集以施行自體移植；適用於須施行自體移植之非何杰金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤的病患，但驅動不佳者。