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腫瘤淋巴管生成和新藥開發 Tumor Lymphangiogenesis and New Drug Development
Lothar C. Dieterich, Michael Detmar
2016
Advanced Drug Delivery Reviews
Advanced Drug Delivery Reviews
http://ac.els-cdn.com/S0169409X15300053/1-s2.0-S0169409X15300053-main.pdf?_tid=e684b1c4-f71c-11e5-b370-00000aacb35e&acdnat=1459414100_96521005723aba2a04d81b2b6cb249b2
Anti-lymphangiogenic drug; Metastasis; Lymph node; Clinical trial; Lymphatic endothelial cell; Tumor-associated inflammation
傳統上,腫瘤相關淋巴管只是被視為被動的旁觀者,它的功能僅是腫瘤內所產生之組織間液的排水系統而已。然而,隨著越來越多的證據表明,腫瘤積極誘導淋巴管生成,並且在不同類型的癌症上,淋巴管的數量與腫瘤轉移、及癌症的臨床結果都有密切相關,近年來這種現象更急劇改變。現在腫瘤相關淋巴管已成為新興的一個有效的腫瘤治療靶標,以控制轉移性疾病,而且第一個具有專一性的抗淋巴管新生的藥物,最近進入臨床試驗。此外我們也才剛剛開始了解腫瘤相關淋巴管的全功能圖譜,這不僅涉及液體的傳輸與細胞轉移,同時也包括調控癌症細胞的幹性(cancer stemness)和免疫反應的特異性抑制,這開啟了癌症治療應用的新大道。因此,此篇作者預測,專一性標靶到淋巴管、及其功能的治療方式將成為未來的癌症治療的重要工具。

淋巴系統是目前人體中兩種血管系統中的一個。與血管系統不同的是,它是盲端(一端是封閉的)、且單向的,也缺少像心臟一樣的中央幫浦。在生理條件下,其主要功能是組織液的排除、在胃腸道中吸收膳食的脂肪、和從周邊組織運送免疫細胞和抗原到淋巴組織。為了完成這些功能,毛細淋巴管在大部分的器官形成緻密的網絡,用來防護一些病原體可能的進入位點,例如皮膚和粘膜。毛細淋巴管合併,以形成較大的預集和收集管,這些淋巴收集管最後會匯集到胸導管、經由頸靜脈連接到血液循環。淋巴毛細管的顯微構造可以促進組織液的進入。淋巴管的生成或增生是指從預先存在的淋巴長出新的淋巴管,並且被認為是產後淋巴血管生長的主要機制。此外淋巴血管重塑可能涉及先前存在的淋巴管的增大。在一般情況下,僅在胚胎發育過程中需要發展淋巴管時,才會有淋巴管的增生。但在健康成年的器官中是不會發生淋巴管的增生,僅有一些例外,例如在女性生殖週期期間的卵巢和乳腺組織。然而,在急性和慢性的發炎病症、傷口癒合、以及各種類型的人類癌症、和實驗腫瘤模型中,都會誘導淋巴管生成、以及預先存在的淋巴管的腫大。

從原發腫瘤流出的淋巴液會經由一個或多個淋巴結匯集到淋巴系統,再由淋巴系統運送回到血液循環,在這路徑上的第一個淋巴結被稱為前哨淋巴結(Sentinel lymph node, SLN)。當腫瘤成長時,前哨淋巴結常常會體積變大,而且細胞變多。伴隨著節點內的淋巴管急速擴張,這可能是由於轉移的腫瘤細胞進入了淋巴結,並表現淋巴增生因子。但是也有研究發現,前哨淋巴結的淋巴增生甚至在轉移腫瘤細胞未到達前就已經開始發生,大部分可能是受到原發腫瘤流出的因子所刺激。在前哨淋巴結內,另外一個淋巴增生因子的可能來源是免疫細胞,如B細胞、或巨噬細胞,研究發現這些細胞在發炎的情況下會調控淋巴結的淋巴增生。從原發腫瘤流出的發炎細胞激素,也有可能在這些細胞內引發表現出淋巴增生因子,並會導致從血液循環系統中招募更多的免疫細胞到淋巴系統或淋巴結來。而腫瘤的轉移,就是由此發生。淋巴结轉移是腫瘤轉移的重要途徑,也是判斷預後的主要指標。雖然理論上淋巴結轉移是因為在血流中循環的癌細胞經由內皮靜脈,外滲進入淋巴結而發生的;但大部分淋巴結轉移主要是經由該進入腫瘤相關淋巴管的腫瘤細胞所調控,然後經淋巴管運送到淋巴結。在此篇報告中,作者針對在疾病進展時腫瘤相關淋巴管的作用進行介紹,包括:淋巴轉移、癌症幹細胞的淋巴利基、免疫調節作用的影響等。其中淋巴管密度是一個相當重要的參數,在各種腫瘤轉移的案例中,例如黑色素癌、乳癌、頭頸癌、肺癌、大腸直腸癌等,淋巴结轉移與淋巴管密度息息相關。影響腫瘤淋巴管生成的分子調控有:VEGF-C/-DVEGF-A、血管生成素(Angiopoietins)、肝細胞生長因子HGF、及其他生長因子如FGF, EGF, PDGF, 與 IGF等、炎症與腫瘤淋巴管生成、或腫瘤淋巴管生成的其他誘導劑等。但有一些淋巴管內源性抑製劑如血小板反應蛋白-1(TSP-1)會抑制腫瘤淋巴管的生成。目前在開發抗淋巴管生成的藥物研發中,有針對VEGF-C /VEGF-D-VEGFR-3的靶向藥物、有針對血管生成素和HGF-c-Met的途徑的靶向藥物、還有一些抗發炎的藥物等。類似腫瘤血管新生,腫瘤淋巴管生成也可能牽涉到多個訊息路徑,標靶單一訊息路徑的藥物對於所有情況可能並非最有效的方式,未來希望結合多種方式,一起用於抗腫瘤的治療。
黃義侑
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