一、前言
幾十年來，手術、化療、放射線治療及小分子藥物是癌症的標準治療手段，然而，這些療法存在著全身性副作用、難以對付轉移性腫瘤等缺點與限制，促使著科學家們開發更有針對性的治療方法。癌症免疫療法利用患者自身的免疫系統，破壞腫瘤細胞來達到消滅腫瘤的目的，並能夠與其他療法同時使用。

二、癌症免疫療法類型
癌症免疫療法有許多種類，有細胞療法、腫瘤標靶抗體、免疫調節劑、癌症疫苗和溶瘤病毒(Oncolytic Viruses)等，以下分別介紹：

(一) 以細胞為基礎的療法通常使用免疫細胞如T細胞、NK細胞和巨噬細胞。治療時會將將患者的細胞取出，並在體外經過改造後，回輸到患者體內，以產生治療效果。CAR-T療法是該領域發展較成熟的療法。

(二) 腫瘤標靶抗體常與其他療法共同使用，各種抗體的開發如雙特異與多特異性抗體日益受到關注，也有許多FDA批准的藥物，是腫瘤免疫療法領域中最活躍的部分。

(三) 免疫調節劑包括具有免疫檢查點抑制劑活性的抗體、融合蛋白、細胞激素和具有免疫調節作用的小分子，也有多種FDA批准的藥物。

(四) 癌症疫苗分成預防性疫苗和治療性疫苗。RNA疫苗的技術在開發個人化的癌症疫苗上受到了許多關注。

(五) 溶瘤病毒發展較緩慢，目前只有一種用於黑色素瘤的T-VEC療法經FDA批准。

三、癌症免疫療法趨勢
為了提升和有效的轉化癌症免疫療法，必須在臨床前和臨床開發之間建立穩固的連結。需要技術包括：能模仿生理條件的可重複腫瘤模型，以支持藥物開發；空間生物學、數位病理學、微流體與多體學的發展，能夠讓我們掌握更複雜的腫瘤模型；新配方和藥物遞送策略，如刺激反應性載體、能標靶配體的載體等，創造新的藥物運送路線並維持市場地位；深度學習演算法能夠支援疾病模型的建立，並幫助分析多與生物標記物的探索；合成生物學工具如合成基因電路(Gene circuits)則可用來開發更安全與有效的細胞療法。

(一) 研發重心
(1) 實質固態瘤(solid tumor)的腫瘤微環境(Tumor microenviroment, TME)調控
根據腫瘤對免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors, ICIs)療法的敏感性，可以將其分為免疫敏感的熱腫瘤(Hot tumor)與免疫抗性的冷腫瘤(Cold tumor)。

熱腫瘤通常有較高的腫瘤突變負荷(Tumor mutation burden, TMB)與較高的促發炎細胞因子，因而有大量T細胞等免疫細胞浸潤的TME，也因此ICIs療法對該種類的腫瘤效果較好；而冷腫瘤的細胞發炎因子較低，TME免疫細胞浸潤數量較低，對ICIs療法反應不佳。

重新塑造TME讓腫瘤變”熱"將有助於我們治療這些腫瘤，目前策略的研發包括了 : 消除免疫抑制細胞、吸引毒殺性T 細胞(Cytotoxic T cell, CTL)到腫瘤中等。

(2) 開發有效的臨床前模型
成功的臨床計畫的關鍵在於適當的臨床前模型和工具，制定有效的策略來轉化計畫成為臨床療法。傳統上，斑馬魚、癌細胞珠、小鼠模型、果蠅等生物都是常使用的實驗模型。可以透過改進臨床模型，例如使用源自於患者的類器官(Patient-derived organoids, PDOs)、或是能夠模擬生理條件以及評估療效的晶片上腫瘤模型。這些方法相較於傳統模型更容易維護且能夠進行即時監測對於藥物的反應，缺點為較複雜且昂貴。

(3) 精準腫瘤學
了解TME是免疫療法成功的基礎之一，精準腫瘤學是迅速發展的領域，能對於TME和免疫分子特徵進行全面分析，了解腫瘤的複雜性和異質性，並能夠幫助預測患者對於潛在療法的反應。器官晶片模型和類器官可以模擬疾病發展並可作為評估精準醫學治療反應的有用工具。

三、細胞療法
過繼性細胞療法(Adoptive cell therapy, ACT)是一種具備前景的個人化治療策略，利用患者自身的細胞來進行針對腫瘤的免疫攻擊，被認為是免疫療法領域最有效的治療策略之一。目前大約有600家公司致力於細胞療法，大部分在開發階段的產品都針對血癌，其中部分產品透過針對CD19和BCMA。隨著臨床候選藥物數量的增加，針對實體腫瘤開發的細胞療法也開始受到許多關注。治療原理複雜、療法持久性差、對健康細胞存在可能毒性，以及高昂的成本是細胞療法發展所面對的巨大挑戰。

(一) 細胞療法類型
(1) CAR-T : 目前已有8種經FDA批准的CAR-T療法，是最大的ACT類別，它們生產成本昂貴且耗時，且有可能導致T細胞癌。目前正開發能夠確保安全性的CAR-T療法，且該療法是有潛力進行模組化設計，來降低成本及提高客製化的生產效率。

(2) CAR-NK : NK細胞比CAR-T細胞具有更好的安全性，且有更快的作用。目前面對的挑戰包括體外擴增、有限的療效持久性以及有限的實體腫瘤浸潤能力。與提他療法相比，CAR-NK也有製造成本與時間較低等優勢。

(3) TCR-T : TCR-T療法製造過程與CAR-T類似，複雜且昂貴，不過因其治療實體腫瘤的潛力而受到關注。TCR-T細胞有能力與目標進行高特異性的結合，且TCR-T多個基因被剔除(Gene knockouts)之特性，能提高該療法的安全性和有效性。TCR-T療法目前還處在研發階段。

(4) TIL : TIL針對腫瘤新抗原(Neo-antigen)進行調整，比CAR-T更安全，不過高度客製化的特性使其規模化較為困難。第一個FDA批准的相關藥物可能將在2024年進入市場。

(二) 細胞療法領域的重要趨勢
(1) 提高療法安全性與功效
使用新的細胞類型來替代CAR-T細胞，有潛力開發出能在實體腫瘤上更好的效果、或是克服CAR-T較差的體內效果維持性，都是值得關注的研發趨勢，目前已有多種細胞類型進入臨床前和臨床試驗。而利用基因編輯技術或是非病毒載體如奈米顆粒製劑轉染來提高免疫細胞於體外的活化及改造效率，也可以提高其抗腫瘤的效果。另外，改良同種異體的CAR-T可能也是一種更安全與簡單的CAR-T細胞生產方法。

(2) 下一代的CAR-T療法開發
次世代的CAR-T細胞療法將擁有多項優勢，例如裝甲CAR-T(Armored CAR-T)細胞表達了特定的細胞因子或其接受器，能夠幫助CAR-T細胞在原本不適合存活或作用的TME中展現其毒殺腫瘤細胞的能力；另外，多標靶的CAR-T細胞能以多種抗原辨識能力來克服腫瘤的異質性及腫瘤細胞的免疫逃脫；而可開關的(Switchable) CAT-T細胞能夠透過環境來調控其功能的活化，來達成更安全的功效。

(3) 更容易取得的細胞療法
取得細胞療法目前仍充滿挑戰性，複雜的製造和供應鏈是阻礙細胞療法發展的主要挑戰。目前除了療法的提升及改良外，市場也著重於冷鏈設備的發展、製程自動化的建立與製造流程透明化等領域的發展，降低細胞療法的成本並提升療法的使用。

(三) 細胞療法領域的新興技術
(1) FloDesign Sonics公司開發的聲學細胞分離平台能改善傳統方法耗時且回收率低的細胞分選方法。

(2) 利用細胞因子進行離體的處理，配合人工智慧能提升細胞魚體外的擴增能力。

(3) 以mRNA為基礎的基因編輯工具及用於CRISPR的非病毒遞送工具。

四、癌症疫苗
癌症疫苗可以用來預防或治療癌症，癌症疫苗透過針對腫瘤特異性的抗原(Tumor-specific antigen, TSA)或腫瘤相關抗原(Tumor-associated antigens, TAA)來刺激並活化抗腫瘤的免疫反應。癌症疫苗與其他癌症一線療法結合可能是克服腫瘤抗藥性的有效策略，並改善臨床結果。
市面上目前只有兩種FDA批准的預防性疫苗，皆為針對病毒感染所引發的癌症；而針對腫瘤新型抗原的癌症疫苗將在未來成為關注的焦點。
癌症疫苗迄今面對的挑戰包括：藥物的體內遞送精準度不高、腫瘤細胞的免疫逃脫、實體腫瘤TME複雜與異質性造成的治療限制等。

(一) 癌症疫苗類型
(1) 胜肽疫苗 : 胜肽疫苗用已知的腫瘤專一抗原來引發抗腫瘤的免疫反應，是常見的疫苗種類，開發過程較容易且成本較低。不過免疫原性較低，通常需要佐劑。

(2) 核酸疫苗 : 核酸疫苗以基因編碼來產生腫瘤抗原並引發抗腫瘤的免疫反應，核酸疫苗可區分成結構穩定的DNA疫苗及開發時間短的RNA疫苗。

(3) 基因改造病毒或細菌 : 溶瘤病毒疫苗，例如已經過FDA批准的T-VEC，透過只在腫瘤細胞中複製的機制，造成腫瘤細胞的破裂及死亡；基因改造細菌則是能透過運送或製造抗腫瘤物質或是調整TME來達到治療癌症的效果。

(4) 細胞疫苗 : 可以利用自體或同種異體的腫瘤細胞裂解物作為疫苗，來引發身體產生腫瘤細胞專一的免疫反應；另外，於2010年被FDA批准的Sipuleucel-T則是利用自身免疫細胞，於體外經過與PAP-GM-CSF共同培養的過程活化後，重新投予至患者體內來誘導抗腫瘤免疫反應的產生。

(二) 癌症疫苗領域的重要趨勢
(1) 新型癌症抗原的發現
以新型腫瘤抗原為基礎的癌症疫苗提供了癌症個人化治療許多潛力，隨著次世代定序與人工智慧技術的發展，可以更快速與精準的發現新型抗原。

(2) RNA疫苗發展
RNA疫苗有著研發快速與易於修改的優勢，且由於不會鑲嵌進入基因組，被認為比DNA疫苗安全。不過RNA疫苗穩定性差、且需要頻繁給藥，是RNA疫苗最需要提升或解決的問題。

(3) 奈米製劑
透過奈米粒子作為疫苗遞送系統能夠提升藥物的安全性與生物利用度，透過脂質奈米顆粒 (Lipid nanopartical, LNP)等物質作為載體能提升疫苗的在體內的穩定程度。另外，配合佐劑所組成的奈米級複合物則能夠提高免疫反應發生。

(三) 癌症疫苗領域的開發者
(1) Moderna 公司正利用其在mRNA疫苗領域的經驗，開發一系列的癌症疫苗，其中一款mRNA-4157正在與Merk公司的Keytruda聯合進行黑色素瘤的第三階段試驗。

(2) Ultimovacs公司的目標是開發出能適用於多種癌症的癌症疫苗，其主要候選產品UV1是針對人類端粒酶所開發的合成胜肽疫苗。

(3) Geneos公司正在開發個人化DNA疫苗，能針對多達40種新型抗原，另外還可結合使用更加擴大疫苗的使用效果。該公司有目前有四個臨床項目，其中針對肝癌的GT30是正處於第二階段的臨床項目。