ㄧ、連續製造介紹
小分子化學藥物的製造過程包含合成、結晶化、與賦形劑混和、顆粒化、打錠與包覆膜衣等多個步驟。傳統批次製造(Batch Manufacturing)於每一步驟中完成批量的生產後，才送至下一步驟。而連續製造(Continuous Manufacturing, CM)是指產品在製造過程沒有任何間斷，每一步驟完成的中間產品會立即進入下一步驟。由於不需等待，連續製程可以大幅減少製造過程中的等待與延遲、降低供應鏈設備50-70%的複雜程度、減少40-45%能源和材料的消耗、縮減50-70%的人力、降低25-50%的生產成本與環境負擔，並且可以利用更多的製程分析技術來監控和控制品質，減少不良品。另外，連續製造技術具備較低的製程放大風險，產量規模易根據需求調整。在新冠肺炎大流行期間，出現了對藥物與疫苗的大量需求，應用連續製造技術將可用於對應此種需求突增的情形。

然而對於監控設備的需求，連續製造產業可能需要較高的初始投資金額，據估計可能高達兩千萬至五千萬美金，對於中小型的製藥企業來說轉型確實具有難度。另外，為了設計和優化製成參數、監控與處理異常狀況，連續製造技術也需要更高的技術水平和專業知識，因此對於專業人才與知識的需求度也高於傳統製造。雖然已有許多國家或組織支持與鼓勵藥品製造商採用連續製造技術，但監管審查人員缺乏足夠的知識與充分的指導也會成為製造商從批次製造轉變成連續製造的阻礙。

二、市場概況
全球醫藥品連續製造2022年市場規模為十五億九千萬美元，預估在2022-2028年間的年均複合成長率為17.2%。儘管連續製造有相當多的優勢，但因為較高的初始設立資本，目前市場仍為批次製造為主。過去20年以來FDA持續發布新指引、法規並且提供資金支持，以促進連續製造技術於製藥產業的採用，因此預估未來將有越來越多的製藥公司採用此技術。目前許多藥廠如輝瑞(Pfizer)、禮來(Eli Lilly)及福泰製藥(Vertex Pharma)等；委託開發暨製造服務（Contract Development and Manufacturing Organization, CDMOs）公司，例如瑞士龍沙製藥集團(Lonza), 中國藥明生技(Wuxi Biologics) 及密理博西格瑪(Millipore Sigma)，這些大型製藥公司龍頭都已經開始應用連續製造技術，顯示連續製造技術於製藥產業之成長潛力。

在各區域方面，北美是全球醫藥品連續生產市場的最大區域，佔有最大的市場份額，主要受益於該地區強大的研發能力、創新技術、法規支持和市場需求。隨著細胞與基因療法及核酸療法等療法的發展，為了降低成本，藥廠對於連續製造技術的需求與日俱增。在北美地區之領導公司包含了藥廠如禮來、輝瑞及諾華等，以及委託開發暨製造服務公司賽默飛世爾科技(Thermo Fisher Scientific)等、原料藥廠商Corden Pharma及藥物遞送方案公司Catalent等。

第二大市場為歐洲區域，市場成長受惠於該地區多家領先藥廠的投資和連續製造技術。超過50%的連續製造設備生產於歐洲，在歐洲五國中，法國是最大的藥品消費者，而義大利則是藥物主要的生產基地。預計歐洲將持續成為學名藥品的重要生產與消費區域，提供了連續製造技術的發展機會。目前除了委託開發暨製造服務公司，如百靈佳殷格翰(Boehringer-Ingelheim, BI)、龍沙製藥集團(Lonza)及富士生物技術(FUJIFILM Diosynth Biotechnologies)，世界前十大藥廠葛蘭素史克(GlaxoSmithKline, GSK)及阿斯特捷利康(AstraZeneca, AZ)也都位於歐洲，這些龍頭公司皆已開始應用連續製造技術於他們的產品中。

儘管連續製造技術在亞太地區尚未被大量應用，但隨著該地區人口增加、疾病負擔增加、醫療基礎設施改善以及政府政策支持等因素，亞太地區是預期成長最快的市場區域。南韓、日本與新加坡國內富有高度教育、專業的人才，能夠加速連續製造的規模化。連續製造設備商例如細川密克朗株式會社(Hosokawa Micron Group)、科倍隆(Coperion)及台灣百鑫(Syntegon)，以及委託開發暨製造服務公司如三星生技(Samsung Biologics)、藥明生技(Wuxi Biologics)及永昕生物醫藥(Mycenax)也將在此區域扮演重要角色。

三、代表性案例介紹
1. Cambrex
委託開發製造服務公司Cambrex能提供藥物生產週期中所需要的藥物與服務，包括藥物研發、藥物原料(Durg substance, DS)與產品的生產，以及分析服務。目前在全球四個區域具備連續製造技術的設施，分別位於美國的北卡羅萊納和麻州，以及瑞典和英國。其特色為具有高效能的技術團隊，能夠快速回應和評估可行性，同時具備製程設計和設備製造所需專業知識、符合cGMP和良好的品質管理。另外Cambrex亦具有可處理高壓及高溫的設備、連續萃取/分離和結晶的科技、可良好控制顆粒大小的技術與量產製造的能力，並能夠整合分析方法開發和連續流程與整合傳統批次製造與連續製造技術，使其成為發展連續製造技術不可或缺的角色。

2. SK Biotek
SK Biotek是一家提供藥物物質的委託開發製造服務公司，專門從事客製化化學藥品開發、先進中間體和各種小分子藥物的生產。SK Biotek的連續製造技術包括利用固定床催化反應、連續管狀反應、連續真空蒸餾或微流道反應技術。將化學反應從批次轉換為連續流動，這種技術可以提高生產效率、降低成本和廢物、減少能源消耗和溫室氣體的排放，並提高品質和安全性。

3. Patheon (Thermo Fisher Scientific)
Patheon原為一家加拿大製藥公司，經歷了多次收購與合併後，最終於2017年被賽默飛集團收購，成為其製藥服務部門。Patheon在全球有超過65家分公司，服務超過400個客戶，能提供小分子(藥物物質與藥物產品)與大分子藥物原料(如生物製劑、病毒載體和cGMP植體等)，並提供物流服務。Patheon連續製造技術專精於混合、顆粒化、擠壓與滾圓，可生產臨床或商業規模的口服固體製劑(OSDs)，包含錠劑與膠囊。另外Patheon亦提供端點到端點的解決方案-Quick to care，該解決方案可以將藥物開發和臨床服務整合，幫助客戶簡化供應鏈，加速藥物開發流程、降低風險、提高質量和效率。

4. Wuxi Biologics(藥明生技)
藥明生技的主要產品為生物製藥，包括抗體、融合蛋白、疫苗等，其母公司位於中國。除了亞洲外，在美國也有生產基地。藥明生技推出的連續製造平台為WuXiUP，融合了多項最先進的設備，包括交變切量流、生物模擬移動床、拉曼光譜、週期逆流色譜等，透過結合灌注細胞培養與連續的直接產品捕捉技術，同時能提高產量高達五至十五倍。另外，WuXiUP最顯著的特點為廢物處理，能更好的處理有害物質，降低環境風險，並且有很好的監控技術與自動化控制的技術。除此之外，Wuxi Biologics還擁有細胞株開發技術WuXia，該細胞株具備高產量且穩定之特性。公司近期發展重心為疫苗和抗體藥物的研發與生產，並且已在此領域取得了一定的進展。

5. Fujifilm Diosynth Biotechnologies(富士製藥迪奧辛斯生物科技公司)：
Fujifilm Diosynth Biotechnologies為富士製藥集團的子公司，其生產基地位於美國、英國、丹麥等地。Fujifilm Diosynth Biotechnologies使用自行開發的流程控制系統控制細胞培養之灌流過程，並且能自動偵測細胞密度與添加營養劑以維持細胞培養的穩定性。在過去三年中，Fujifilm Diosynth Biotechnologies開發了他們的連續製造平台MaruX，能將上游細胞培養與下游抗體純化流程整合，能透過連續製造技術生產高達15公斤的單株抗體。此外，Fujifilm Diosynth Biotechnologies還開發了其他有助於加速細胞生產的平台，包括用於細胞株開發的Apollo X哺乳動物表達系統，可以產生高效率和高穩定的重組細胞；SymphonX系統則為自動化抗體純化系統。

四、未來機會
有鑑於亞太地區的藥品需求持續增加中，預計連續製造未來幾年在亞太地區將有快速成長的機會。連續製造技術能夠幫助亞太地區的藥廠降低製造成本與風險，提高藥品品質與安全性，滿足市場需求。另外，自動化為連續製造未來的重要發展趨勢。自動化連續製造能降低人工操作與人為誤差，提高藥品的穩定性與可控性，並減少設備和空間的使用，提高效率。最後，隨著基因治療產品的發展，在未來會有越來越多的疾病採用基因治療。病毒載體為基因遞送的重要載體，因此，病毒載體的生產製造，將成為業者關注的發展重心。目前許多業者與研究單位正積極發展病毒載體的連續製造技術，例如Sartorius、Coperion等設備商已發展出病毒載體連續製造流程所需之相關設備；Pall Corporation與紐澤西創新研究所(New Jersey Innovation Institute)合作開發先進的病毒載體生產設備；Innovate UK資助Cobra Biologics、Cell and Gene Therapy Catapult等單位，用以研究病毒載體的連續製造技術。