一、雙特異性抗體﹙Bispecific antibodies﹚簡介

雙特異性抗體是一種可以同時與兩種以上不同抗原表位（Epitope）專一性結合的新型抗體結構。由於致病原因通常複雜且非單一，因此雙特異性抗體主要用於雙重標靶致病因子，以利於更有效率的治療腫瘤癌症疾病。相較於單特異性抗體，雙特異性抗體的優勢為更能準確標靶病變細胞，促使免疫細胞殺死病變細胞，以及雙標靶能同時分辨兩種不同抗原，並同時抑制兩條信號路徑，以減少產生抗藥性的可能。此外，以往需要兩種單特異性抗體藥物聯合用藥治療之疾病，現在可透過雙特異性抗體藥物技術消除病灶，因而減少療法開發和臨床試驗之成本。
然而雙特異性抗體其實存在一些挑戰尚未解決，例如：
(1) 藥物開發面臨的問題為有許多可用於治療腫瘤的標的，使得雙特異性抗體藥物的可能組合數目更多，要找出哪一種才是最有藥效的相當困難；
(2) 部分雙特異性抗體容易被生物體代謝掉，因此，必須提升其於生物體的穩定度；
(3) 有些雙特異性抗體會產生副作用，由於雙標靶引發的副作用比單標靶的更複雜因此需要更周全的開發研究。

二、市場環境概況

根據針對雙特異性抗體藥研發進程最新文獻顯示，截至2019年止已有20多種不同的雙特異性抗體之商業化技術平台的開發建置，並且有85種以上的候選藥物正在臨床試驗中，但是大部分的候選藥物都處於早期開發階段（臨床前和臨床試驗的I / II期)。市場研究分析公司Frost＆Sullivan預測雙特異性抗體技術發展將在未來幾年內加快，因為某些處於開發後期的雙特異性抗體藥物在顯示療效方面已有相當正向的成果，並有望在未來2到4年間進入臨床使用。
為了積極推進雙特異性抗體研發管道（Pipeline)開發，業界紛紛開始合作並建立研發合夥關係，例如：一些關鍵技術開發商（Genmab、Zymeworks、Xencor和Alphamab Oncology)與一級製藥和生物技術公司（Amgen、Roche、Merck、Janssen和Novo Nordisk)建立了強大的產業合作關係，利用相互提供互補技術平台以增加開發新候選目標抗體藥物的機會，將促使雙特異性抗體之商業實現更快。

三、創新抗體技術公司案例

(1) Affimed Therapeutics GmbH (位於德國，2000年成立)
Affimed Therapeutics GmbH是開發利用先天性免疫系統進行優化免疫治療腫瘤的公司。Affimed Therapeutics GmbH所開發的抗體工程平台ROCK® （Redirected Optimized Cell Killing）可以生產具有雙特異性或多特異性先天細胞接合劑（Innate Cell Engager，ICE®）抗體分子。 ICE®是以高度親和力激活先天免疫系統，並透過多管齊下的方法幫助克服腫瘤免疫逃逸機制（Tumor Immune Evasion Mechanism）以識別腫瘤，並恢復啟動免疫反應。Affimed Therapeutics GmbH的主要ICE®候選藥物AFM13是標靶CD30淋巴瘤的雙特異性先天細胞接合劑，目前處於臨床試驗的第II期。而Affimed Therapeutics GmbH的第二個候選抗體藥物AFM24用來標靶治療實體瘤，目前處於臨床試驗的第I 期。此外，Affimed Therapeutics GmbH在2018年與Genentech的合作共同開發用於治療多發性骨髓瘤的雙特異性抗體。

(2) AlphaMab Oncology（位於中國，2008年成立)
AlphaMab Oncology所開發的平台CRIB® (Charge Repulsion Induced Bispecific) 能夠形成以異源Fc-domain結合的天然雙特異性抗體。AlphaMab Oncology的候選藥物KN046（雙重阻斷PD-L1和CTLA-4）用於標靶多種類型的腫瘤（包括NSCLC、TNBC、ESCC、HCC和胰腺癌)，目前正在澳洲、中國和美國進行臨床試驗的第I / II期。而另一個候選藥物KN026（雙重阻斷HER2的domain II和domain IV）正在美國和中國進行臨床試驗第I / II期和第I期，且KN026的CMC製程已經發展成熟能夠穩定高產量生產純度高的雙特異性抗體。AlphaMab Oncology於2020年3月與Pfizer公司合作以Ibrance®（Palbociclib）與KN026共同研究，於2020年6月與Sanofi公司合作推進KN026的臨床研究將與Taxotere®（多西紫杉醇）聯合治療HER2乳腺癌。

(3) Chugai（位於日本，1925年成立)
Chugai在血液學領域擁有多年的經驗和專業知識，A型血友病是由凝血因子VIII（Factor VIII）的遺傳性缺陷或功能異常所引起而導致血液流失，Chugai利用專有抗體工程第一代技術ART-Ig®生產模擬Factor VIII的雙特異性抗體（Hemlibra）用以治療血友病患者。 Chugai的第二代技術FAST-IgTM®可提高大規模生產能力並擴展應用到其他類型腫瘤，相較於第一代ART-Ig®使用常見的輕鏈（Light chain)，第二代FAST-IgTM®可以自由地獨立設計兩條輕鏈，並允許設計具有複雜作用方式的雙特異性抗體，第二代技術所開發的 NXT007（anti-FIXa / FX）目前已進行到臨床試驗的第I / II階段。 Chugai未來也預計開發新穎的第三代雙特異性抗體技術，期望能開發出可調控抗體以結合到兩種目標抗原上。

(4) EpimAb Biotherapeutics（位於中國，2015年成立)
EpimAb Biotherapeutics開發利用FIT-Ig®（Fabs-In-Tandem）技術平台生產具有標準Fc-domain的天然IgG樣四價雙特異性抗體，在此平台生產過程中，兩個parent mAb的隨機anti-FIT-Igs（免疫球蛋白）的重鏈（Heavy chain)和輕鏈（Light chain)在哺乳類細胞中高水平地共表現，並以可以被容易純化的單一蛋白質形式分泌，此方法不需要進行任何突變或胜肽鏈連接，使其成為被廣泛使用生產雙特異性抗體的通用方法。EpimAb Biotherapeutics所生產的FIT-Ig分子同時具有parental mAb的特性、良好的藥代動力學穩定性和適合商業開發的生產效率。 EpimAb Biotherapeutics的主要候選藥物EMB-01（標靶EGFR和cMet)目前正在美國和中國進行臨床試驗第I / II期，而第二種候選藥物EMB-02（標靶PD-1和LAG-3的雙特異性檢查點抑製劑）則是剛進入臨床試驗階段中。此外，抗體治療公司Innovant Biologics和Kymab與EpimAb Biotherapeutics合作以利用FIT-Ig®平台進行藥物開發。

(5) Genmab（位於丹麥，1999年成立)
Genmab總部位於荷蘭，是抗體工程領域的先驅，Genmab利用所開發的抗體套件平台包括DuoBody®、HexaBody®、DuoHexaBody®和HexElect®來開發具有IgG樣特性、穩定、功能強大且易於製造的雙特異性抗體。 DuoBody®技術包含三個步驟：第一步使用重組哺乳動物表達系統分別生產兩個IgG1抗體，每個IgG1進行單突變（其一突變點為K409R;另一突變點為F405L）;第二部純化這兩種IgG1抗體; 第三、四步進行生產和純化後，將兩種抗體進行受控Fab臂交換實驗，並透過篩選從而產生雙特異性抗體，通常能有很高的產率（> 95％）。這個DuoBody®技術可以容易地應用在開發和商業規模上。Genmab有2項專利候選藥物正在臨床試驗的第I / II期中，以及有3項專利候選藥物正在臨床試驗的第I 期中，還有超過15個雙特異性抗體藥物是利用Genmab的技術合作開發的。 另外，最有潛力的候選藥物Epcoritamab（DuoBody®-CD3xCD20）目前正處於臨床試驗的第I / II期中。 於2020年4月發表的最新研究顯示DuoHexaBody CD37有望用於治療B細胞惡性腫瘤。

(6) Macrogenics Inc. (位於美國，2000年成立)
Macrogenics Inc.專有的DART®平台( Dual affinity re-targeting proteins)，具有可製造性、穩定性以及利用多種機制來增強活性和優化半衰期。Macrogenics Inc.利用DART®平台生產出的候選抗體藥物MGD006 Flotetuzumab可識別與急性髓細胞性白血病（AML）有關的CD123和CD3，目前處於臨床試驗的第I / II期中，另一個DART®候選藥物Tebotelimab（原名MGD013）利用獨立或協同阻斷PD-1和LAG-3檢查點分子，以維持或恢復的T細胞的功能來治療癌症。 此外，Macrogenics Inc. 在DART®的強大基礎上建TRIDENT®平台，該平台可以創造具有Ig樣式，並帶有額外Fab-domain的三特異性抗體，與雙特異性抗體相比，三特異性抗體可提供更廣泛的作用機制，能允許多種抗原在單個或不同細胞上的結合，或透過調節兩個抗原之一的親和力來增強標靶選擇性。

(7) Zymeworks（加拿大，2003年成立)
Azymetric™是Zymeworks生產雙特異性抗體的核心技術，可以很靈活地開發具有個別化訂製特性的多功能抗體，並且保留天然IgG樣特性(包括低免疫原性和高穩定性)。Zymeworks的候選藥物ZW25 Zanidatamab（biparatopic）是針對表達HER2癌症（例如：膽道癌，胃食管腺癌，乳腺癌和其他腫瘤類型）所設計的標靶HER2的雙特異性抗體，目前處於臨床試驗的第II期中。 Zymeworks的另一個候選藥物ZW49是使用Zymeworks的專有Azymetric™和ZymeLink™平台開發的標靶HER2的抗體藥物偶聯物（ADC），以治療患有局部晚期或轉移性HER2表達的癌症患者，ZW49將Zanidatamab的獨特設計與專有的細胞毒素和可裂解的接頭相結合，向腫瘤細胞傳遞一種新型的Auristatin（細胞殺傷性化合物），目前ZW49正在臨床試驗第I期進行評估。 Zymeworks還有開發EFECT™平台是透過增強效應器功能和控制技術建立的Fc-domain Library，以篩選調整免疫系統反應達到理想的治療效果。